李彩凤

近年来，儿童风湿病学的发展日新月异。虽然2020年新冠肺炎疫情在全球肆虐，但儿童风湿病领域仍取得了很多重要进展，笔者就幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年皮肌炎、自身炎症性疾病等儿童风湿病领域常见疾病的重要进展进行了概述。

幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是儿童风湿病中最常见的疾病，也是重要的儿童致残性疾病。2020年欧洲抗风湿病联盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）会议指出，JIA患儿中，38.3%的患儿成年身高低于目标身高，且JIA患儿发生健康危险行为（如吸烟、酗酒、吸毒等）的比例有所增加。因此该病的疾病负担仍是值得关注的问题。根据国际风湿病试验组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）的分类标准，JIA分为七型，这一分型标准沿用多年。2019年，PRINTO的Martini教授提出了JIA的新分类标准，该分类标准用循证方法修订当前国际风湿病协会联盟对JIA的分型标准，去归类成人儿童一致的临床病种，以及区分仅见于儿童的典型慢性关节炎。整个过程分为四部分进行：第1步，基于Delphi的网络共识；第2步，就儿童风湿病PRINTO提出的新JIA分类标准进行NGT共识会议；第3步，收集和分析至少1000名JIA新发病患者的数据；第4步，提供数据，检验JIA分类标准的循证证据。但该分型方法在临床工作中的适用性还有待于进一步实践评估。

在JIA的治疗方面，目前2019年美国风湿病学会指南更新主要集中在多关节炎型幼年特发性关节炎（polyarticular juvenileidiopathic arthritis，pJIA）患者治疗及骶髂关节炎、附着点炎管理上。对于未治疗的活动性pJIA，初始治疗联合抗风湿药优于非甾体类抗炎药单药治疗；中/高疾病活动度的患者，加用生物制剂治疗优于换用另一种改善病情的抗风湿药物治疗；伴有高危因素（RF阳性，抗环瓜氨酸肽抗体阳性，关节损害）的患儿可接受生物制剂作为初始治疗。对于骶髂关节炎患者，强烈推荐新一代非甾体类抗炎药治疗；治疗后仍有活动性骶髂关节炎，建议加用肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）；强烈不推荐使用甲氨蝶呤单药治疗。对于附着点炎相关关节炎患儿，推荐用非甾体类抗炎药治疗；除此之外，推荐使用一种TNFi，优于改善病情的抗风湿药物；在初始治疗及强化治疗期间，有条件推荐使用短期（<3月）口服糖皮质激素治疗。对于JIA合并活动性葡萄膜炎，2019指南推荐应用醋酸泼尼松滴眼液；如不能控制病情加口服激素，严重葡萄膜炎和危及视力的合并症，推荐立即应用甲氨蝶呤及单抗类TNF拮抗剂治疗，优于单药治疗。2020年EULAR会议报道了托法替布治疗pJIA的效果，发现pJIA患者中，至第44周，托法替布治疗组疾病复发率显著低于安慰剂组；托法替布治疗组疾病复发（发病期间疾病活动度增加）的时间较安慰剂组推迟，为JIA的治疗提供了新的选择。近年来，JIA的治疗也强调T2T治疗理念，目的是尽早控制炎症，预防关节破坏、畸形，减少对生长发育的影响。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是儿童风湿病的第二大类重要疾病，也是患儿死亡的重要原因之一。对于狼疮的病因，在既往环境、免疫、激素水平等原因的基础上，近期提出了单基因狼疮的概念，包括了补体缺陷，自身抗原产生过多，Ⅰ型干扰素通路及免疫耐受相关的基因机制。这类患者更容易在生命早期出现狼疮表现，或称“早发型狼疮”，单基因狼疮的认识和研究有助于SLE发病机制研究以及更精准的治疗。在狼疮的治疗上，除了传统治疗外，近50年来唯一获批治疗狼疮的贝利尤单抗作用也备受关注，贝利尤单抗为一种完全人源化IgG1λ单抗，能与可溶性BLys（B细胞激活因子）结合，阻止其与B细胞表面受体结合，从而抑制B细胞存活增殖并分化成产生免疫球蛋白的浆细胞。贝利尤单抗是半个世纪以来唯一获批的狼疮生物治疗药物，全球多项大型Ⅲ期研究的结果令人振奋，多项真实世界研究进一步印证其有效性与安全性。贝利尤单抗在儿童狼疮中的作用由承诺研究（PLUTO研究）得到证实。PLUTO研究是一项Ⅱ期安慰剂对照双盲试验，是贝利尤单抗在儿童SLE中的首个研究，旨在评价在传统标准治疗方案的基础上，联用静脉注射贝利尤单抗10 mg/kg或安慰剂两组间SRI4、SRI6的差异。结果表明，贝利尤单抗组SRI4、SRI6应答率高于安慰剂组。PLUTO研究是儿童特殊群体用药的首个研究，其结果和BILSS-52，BLISS-76两项欧美大型Ⅲ期研究的结果保持一致。基于其在研究中的良好结果，在欧美地区，贝利尤单抗已在5岁以上儿童中获批，再创SLE生物靶向治疗佳绩。而在全球多中心Ⅲ期BLISS-52/76研究的事后分析中显示，贝利尤单抗可以改善基线肾脏受累的狼疮患者的肾脏指标，这一结果也发表在2020年的《新英格兰医学杂志》上。2020年EULAR会议上，多项重磅研究结果的报告标志着贝利尤单抗在儿童SLE、狼疮性肾炎的治疗上再度斩获突破性进展。这些进展也为未来更好地改善狼疮儿童的预后提供了希望。

幼年皮肌炎

在幼年皮肌炎的研究领域，新的研究发现抗Ro-52抗体阳性幼年皮肌炎患儿肺部受累比例高、病情重、预后更差。另有研究发现干扰素诱导基因在幼年皮肌炎患者肌肉组织中表达升高，幼年皮肌炎中Ⅰ型干扰素诱导基因和IFNγ和IFNγ诱导基因表达上调。众所周知MDA5阳性皮肌炎患儿易出现肺脏受累，新近的研究发现应用托法替布治疗可以明显改善这类患儿的皮肤和肺部症状。2019年7月《新英格兰医学杂志》发表了托法替布对早期无症状MDA5阳性皮肌炎的效果，发现应用该治疗后患者血清铁蛋白水平变化，用力肺活量及肺弥散容量在1个月、3个月、6个月逐步改善。

自身炎症性疾病

在自身炎症性疾病的研究上，也取得了很多进展。自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases, AIDs）是一类由单基因突变引起的炎症性遗传性疾病。多与固有免疫反应相关，通常儿童期起病；临床表现多样，反复发作，以发热伴或不伴皮疹/浆膜炎/滑膜炎为特点；表现为某些特定器官反复或持续的炎症反应。1997年Nat Genet 和Cell 两本杂志在同一年对家族性地中海热的致病基因进行了相关报道，自此拉开了人们对AIDS研究的序幕。2018年PRINTO等研究组织更新了AIDs的定义：是由固有免疫系统缺陷或紊乱引起的一组疾病，以反复或持续的炎症反应为特点（急性期反应物升高），缺乏适应性免疫系统的参与（缺乏自身反应性T细胞和自身抗体），强调了固有免疫系统在发病机制中的重要性。AIDS根据发病机制可以分为几类：IL-1信号通路疾病，IFN信号通路疾病，NF-κB信号通路疾病，蛋白折叠障碍疾病及其他细胞因子介导的疾病，补体相关疾病与其他分类不明疾病等。在此基础上，2020年在这些分类的基础上又报道了新的疾病类型-未分化系统性自身炎症性疾病，这类疾病面临诊断和治疗挑战，IFN信号传导和细胞因子失调的检测有助于确定并提出针对性治疗方法。研究发现干扰素指数升高患者有如下临床特点：脂膜炎和脂肪萎缩，中性粒细胞性血管炎，皮肤红斑，Gottron疹，肺间质病变，基底节钙化。在AIDS的治疗上，EULAR推荐中提出：秋水仙碱为家族性地中海热的一线治疗，IL-1拮抗剂是Cryopyrin蛋白相关周期综合征一线治疗，IL-1拮抗剂对大多数肿瘤坏死因子受体相关性周期热综合征患者有效。除了IL-1拮抗剂外，JAK/STAT通路抑制剂对IFN信号通路疾病也显示出良好的治疗效果。

总之，2020年儿童风湿病取得了飞速进展，风湿科医师任重道远，需要紧跟时代步伐，为改善儿童风湿病的预后努力奋斗。